Wat is prolotherapie?

Prolotherapie omvat therapieën die gericht zijn op het behandelen van musculotendinogene pijn door middel van weefselprikkeling. Meestal wordt een irriterende oplossing geïnjecteerd. In het verleden zijn verschillende middelen (fenol, gycerine, morrhuaat) gebruikt, maar vandaag de dag wordt voornamelijk het normaal in de natuur voorkomende mono-sacharide D-glucose (synoniem dextrose) gebruikt.¹ Prolotherapie wordt gebruikt voor uiteenlopende oorzaken van pijn: artrose, tendinopathie, ligament laxiteit (met als beoogd werkingsmechanisme fibrosering), rugklachten en neuropathische pijn.^1,2

Hoe ziet een behandeling eruit?

Bij gebruik van dextrose wordt een 5-20% D-glucose oplossing toegediend. In geval van tendiopathie of artropathie wordt het meestal rondom pezen, ligamenten of kapsels gespoten. Bij artrose wordt intra- of extra-articulair gespoten. Er is onderzoek wat suggereert dat beide mogelijk effectief zijn.³ In geval van tendinopathie en atrose wordt vaak 10-20% glucose gebruikt. In geval van vermoeden neuropathie of andere vormen van chronische pijn wordt vaak een lage concentratie gebruikt (5%) en wordt de injectie perineuraal toegediend. Hier wordt vaak aan gerefereerd met de term neuroprolotherapie of neurale prolotherapie toepast en voorgesteld door John Lyftogt in Nieuw Zeeland.^4,5

Meestal worden meerdere injecties (ca. 0,5-1 ml) gedaan met een onderlinge afstand van 1-5 cm verspreid over het pijnlijke gebied. In de meeste gevallen worden de behandeling 2-4x gedaan met 2-4 weken tussenpoos^6–8. In wetenschappelijk onderzoek varieert de behandeling concentratie dextrose, aantal injecties, indicatie, aantal behandelingen en tussenpoos. Hierdoor is onderzoek moeilijk te vergelijken.

Wat is het (theoretische) werkingsmechanisme?

Prolotherapie is gebaseerd op het idee dat weefselprikkeling d.m.v. injectievloeistof een nieuw wondgenezingsproces initieert.² Het wondgenezingsproces bestaat uit hemostase, een onstekingsfase, een proliferatiefase (vorming van nieuw weefsel) en een remodelleringsfase. De term prolotherapie, afgeleid van proliferatiefase, werd voor het eerst gebruikt door George Hackett in 1956.⁹ Uit wetenschappelijk onderzoek blijkt dat  er aanwijzingen bestaan voor inflammatie en proliferatie, maar deze zijn gebaseerd  op in vitrostudies en de klinische betekenis van de resultaten is onduidelijk.^10–12 Ook het  wetenschappelijk onderzoek naar de mogelijke histologische effecten van prolotherapie op kraakbeen is zeer beperkt. ^13,14

Het principe van weefselirritatie ligt ook ten grondslag aan andere therapieën, zoals ESWT (extra-corporele shockwave therapie), dry-needling, dwarse fricties, autologe bloedinjecties en oefentherapie (pijn tijdens oefeningen lijkt gunstig te zijn voor het effect).

Er is ook gesuggereerd dat glucose de TRPV1 (capsaiicine) receptor werking remt. Deze receptor is geactiveerd bij musculotendiogene pijn en het eten van pepers. Mannitol een molecule dat lijkt op dextrose kan capsaiicine-geinduceerde pijn op een lip verminderen.^15–17 Suikerinname bij pijn na het eten van hete pepers zou de pijn verzachten. Suiker is aangetoond effectief bij het verlichten van pijn bij pasgeborenen. Er is echter geen wetenschappelijk onderzoek gedaan naar dextrose en het effect op de TRPV1 recepter. Zowel inhibitie als activatie met desensitisatie zou kunnen werken.¹⁸ Bij desensitisatie door eenTRPV1 agonist kan de TRPV1 receptor weken tot maanden minder pijn waarnemen, een therapie die ook in pijnbehandeling wordt toegepast.

Het is ook mogelijk dat er een rechtstreeks effect op de zenuw bestaat: bij een studie met 35 patiënten met rugpijn werd een epiduraal injectie gedaan met 5% dextrose of fysiologisch zout de pijnscore daalde van 6,3 naar 1,7 in 4 uur bij de prolotherapie groep en van 7,1 naar 5,6 bij de fysiologisch zout groep.¹⁷
Een ander mogelijk werkingsmechanisme zou het verminderen van de centrale sensitisatie kunnen zijn. Centrale sensitisatie is een verlaagde pijndrempel op cerebraal niveau als gevolg van chronische pijn. Typisch is er vlak na een dextrose injectie pijn gedurende enkele minuten (als gevolg van osmose) en gedurende de eerste dagen tot een week na de injectie (waarschijnlijk als gevolg de inflammatie of de weefselschade) en daarna vaak een afname van de pijn gedurende dagen tot weken. Mogelijk doorbreken de sterke wisselingen in pijn type en intensiteit het pijnpatroon en de centrale sensitisatie. Ook hier is echter geen wetenschappelijke evidentie voor. Er wordt in de klinische praktijk vaak gesteld dat de injecties verminderd effectief zijn met lidocaïne. Prolotherapie injecties worden vaak zonder lidocaine gegeven, ondanks de pijn die de injecties op korte termijn veroorzaken. Mogelijk zorgt de toevoeging van lidocaine voor minder grote veranderingen in pijnbeleving, maar dit wordt niet  ondersteund door  wetenschappelijk onderzoek. Lidocaine is echter wel cyctotoxisch in in vitro onderzoek voor tenofibroblasten, dit is mogelijk contra-productief voor de beoogde proliferatiefase in het wondgenezingsproces.^19,20 Het klinisch belang hiervan is onduidelijk.

Is er wetenschappelijke evidentie dat prolotherapie werkt?

Dit is een moeilijk te beantwoorden vraag. Prolotherapie wordt gebruikt voor verschillende indicaties en de meeste van deze indicaties (zoals tendinopathie en chronische pijn) zijn vaak niet te objectiveren en het effect van behandeling wordt vaak beoordeeld aan de hand een pijnschaal en vragenlijst.  

Er zijn intussen een aantal studies waarin een effect van dextrose injecties is gevonden. Bijvoorbeeld een studie met 18 patiënten met hardnekkige therapieresistente MTSS (mediaal tibiaal stress syndroom, “shin splints”)[RvC|S1] [RR2]  klachten van gemiddeld een jaar. Na één behandeling met 15% dextrose daalde mediane VAS pijnscore van 7,5 naar 2 (2 weken) tot 3 (4, 18 en 52 weken).²¹ Bij behandeling van knie artrose worden verbetering in WOMAC score gerapporteerd van 36,1 tot 47,3%.^22,23 In een pilot studie met 20 patiënten met therapieresistente lateraal epicondyl enthestiopathie werden 10 patiënten behandeld met drie dextrose injecties om de vier weken en 10 patiënten met fysiologische zout. De pijnscore daalde van 5,1 naar 0,5 in 16 weken bij de dextrose groep en van 4,5 naar 3,5 bij de fysiologisch zout groep.

Deze studies zijn echter klein, zonder controlegroep uitgevoerd en de resultaten zijn niet gereproduceerd door andere onderzoekers. Bij meta-analyses m.b.t. prolotherapie van de laatste vijf jaar (zie tabel 1) is het beeld anders. De conclusie die op basis van deze data kan worden getrokken is dat dextrose injecties beter lijken te werken dan een placebo behandeling op de VAS pijn score. De verbetering is vaak echter klein: 1-2 op een schaal van 10. Een verbetering van functie wordt niet in alle onderzoeken gevonden. Opvallend is dat in vergelijking met andere minder conventionele behandelingen (bijvoorbeeld hyaluronzuur injecties, ESWT, PRP, erythopoetine injecties) prolotherapie een vergelijkbaar effect heeft en niet als (significante) superieure behandeling uit de bus komt. Klinische toepassing van prolotherapie moet dus met enige reserve worden benaderd.   

---

Kan prolotherapie een plaats hebben in de sportmedische zorg?

Er zijn  een aantal wetenschappelijk onderzoeken van beperkte metholodische kwaliteit beschikbaar met aanwijzingen dat prolotherapie effectief kan zijn in vergelijking met een placebo behandeling bij verschillende indicaties: artrose, tendinopathie en chronische pijn. Daarnaast  is de behandeling veilig gebleken: er geen ernstige bijwerkingen of risico op ernstige complicaties. Deze conclusies zijn bevestigd in meta-analyses (tabel 1). Op basis hiervan is er rechtvaardiging om prolotherapie te gebruiken.

Overwegingen om prolotherapie niet toe te passen

---

1. Het is geen onderdeel van bestaande  richtlijnen
   In de richtlijnen voor de verschillende indicaties is prolotherapie niet opgenomen als onderzoeksvraag of  beschreven als kennislacune.
2. Het effect is in onderzoek beperkt
   In meta-analyses is de vermindering van pijn  slechts beperkt (ca. 10-20%) en er is niet altijd een verbetering van functie. 
3. Er zijn alternatieven
   Er zijn ook andere therapeutische opties per indicatie beschikbaar met een mogelijk vergelijkbaar effect (bv hyaluronzuur injecties, ESWT en PRP injecties.

Overwegingen om prolotherapie wel toe te passen

1. Behandeling volgens de richtlijnen geneest niet alle patiënten.
   Voor artrose en tendinopathie lijkt oefentherapie het meest effectief te zijn. Echter de aanbeveling in de richtlijnen is “low grade” voor tendinopathie²⁴ en “low” (korte termijn) tot “moderate grade”  (lange termijn) voor artrose (voor enige pijnreductie)²⁵. Voor bijvoorbeeld achillespees tendinopathie is de verwachting dat 23-60% van de patiënten ondanks therapie na 3-5 jaar klachten blijft houden²⁶. Dus voor een groot deel van de patiënten is oefentherapie (alleen) geen oplossing. Dit is echter vaak de reden voor verwijzing naar tweedelijns sportzorg. Een evaluatie door de sportarts (m.b.t. de diagnose, oefentherapie en loadmanagement) levert regelmatig nieuwe inzichten voor de behandeling op, maar dit is niet altijd voldoende. In individuele gevallen kan dan worden gekeken naar aanvullende behandelopties, zoals prolotherapie.
2. Er zijn geen ernstige bijwerkingen of risico’s.
   Op basis van de beschikbare literatuur kan worden geconcludeerd dat prolotherapie geen grote risico’s of bijwerkingen heeft buiten de pijn van de injectie. Daarnaast is de behandeling goedkoop en kost weinig tijd (gemiddeld 2-4 behandelingen). Dit in tegenstelling tot corticosteroïd injecties, deze lijken op lange termijn de klachten juist te verergeren.²⁷
3. Mogelijk passend in een advies op maat naar inschatting van de sportarts
4. De patientenpopulatie in de (tweedelijns) sportgeneeskundige zorg is therapieresistent. Vaak gaat het om patiënten met meer dan één jaar klachten en vaak al één of meerdere fysiotherapie trajecten achter de rug met behandeling volgens de richtlijnen. De meerwaarde van de sportarts is het vinden van een optimaal behandelschema op maat waarbij vaak een complexe afweging wordt gemaakt tussen belasting, belastbaarheid, relatieve rust, load management bij ADL, gerichte oefentherapie etc. Aanvullende behandelopties zoals prolotherapie zouden kunnen passen in een behandelschema op maat.

Tabel 1: Meta-analyses van de afgelopen vijf jaar

---

Indicatie	Aantal meta-analyses	Pijnvermindering t.o.v. placebo	Functie verbetetering t.o.v. placebo	Beter dan andere behandelingen	Major adverse	Aantal gebruikte studies
Gonartrose28–31	4	4	4	Nee	Nee	5-14
Achillespees32	1	1	Ntb	NB	Ja*	6
Elleboog8,33,34	3	3	2 (1 ntb)	Nee (2 ntb)	Nee (1 ntb)	4-9
Fasciitis plantaris6,35	2	2	2	Nee (1 ntb)	Nee	6-8
Pijn36,37	2	2	Ntb	Nee	NB	10-91
Rugklachten38****	1	1**	1**	Nee	Nee
Kaakgewicht39,40	2	2	1	NB	Nee***	3-5
Rotatorcuff41	2	2	ntb	Nee	Nee	5

Referenties

1. Rabago D, Best TM, Beamsley M, Patterson J. A systematic review of prolotherapy for chronic musculoskeletal pain. Clinical journal of sport medicine : official journal of the Canadian Academy of Sport Medicine. 2005;15(5):376-380.
2. Hauser RA, Lackner JB, Steilen-Matias D, Harris DK. A Systematic Review of Dextrose Prolotherapy for Chronic Musculoskeletal Pain. Clin Med Insights Arthritis Musculoskelet Disord. 2016;9:139-159. doi:10.4137/CMAMD.S39160
3. Wee TC, Neo EJR, Tan YL. Dextrose prolotherapy in knee osteoarthritis: A systematic review and meta-analysis. J Clin Orthop Trauma. 2021;19:108-117. doi:10.1016/j.jcot.2021.05.015
4. Maniquis-Smigel L, Dean Reeves K, Jeffrey Rosen H, et al. Short Term Analgesic Effects of 5% Dextrose Epidural Injections for Chronic Low Back Pain: A Randomized Controlled Trial. Anesth Pain Med. 2017;7(1):e42550. doi:10.5812/aapm.42550
5. Lyftogt J. Subcutaneous prolotherapy for Achilles tendinopathy: the best solution? Australasian Musculoskeletal Medicine. 2007;12(2). doi:10.3316/informit.483699968695769
6. Lai WF, Yoon CH, Chiang MT, et al. The effectiveness of dextrose prolotherapy in plantar fasciitis: A systemic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2021;100(51):e28216. doi:10.1097/MD.0000000000028216
7. van der Vlist AC, Winters M, Weir A, et al. Which treatment is most effective for patients with Achilles tendinopathy? A living systematic review with network meta-analysis of 29 randomised controlled trials. Br J Sports Med. 2021;55(5):249-256. doi:10.1136/bjsports-2019-101872
8. Zhu M, Rabago D, Chung VCH, Reeves KD, Wong SYS, Sit RWS. Effects of Hypertonic Dextrose Injection (Prolotherapy) in Lateral Elbow Tendinosis: A Systematic Review and Meta-analysis. Arch Phys Med Rehabil. 2022;103(11):2209-2218. doi:10.1016/j.apmr.2022.01.166
9. Hackett GS. LIGAMENT AND TENDON RELAXATION (Skeletal Disability) TREATED BY PROLOTHERAPY. Springfield, IL: Charles C. Thomas; 1956.
10. Ekwueme EC, Mohiuddin M, Yarborough JA, et al. Prolotherapy Induces an Inflammatory Response in Human Tenocytes In Vitro. Clin Orthop Relat Res. 2017;475(8):2117-2127. doi:10.1007/s11999-017-5370-1
11. Freeman JW, Empson YM, Ekwueme EC, Paynter DM, Brolinson PG. Effect of prolotherapy on cellular proliferation and collagen deposition in MC3T3-E1 and patellar tendon fibroblast populations. Transl Res. 2011;158(3):132-139. doi:10.1016/j.trsl.2011.02.008
12. Jensen KT, Rabago DP, Best TM, Patterson JJ, Vanderby R. Response of knee ligaments to prolotherapy in a rat injury model. Am J Sports Med. 2008;36(7):1347-1357. doi:10.1177/0363546508314431
13. Kim SA, Kim EH, Kim SY, Lee SY, Yoon JN, Lee YK. The Effects of Hyperosmolar Dextrose and Autologous Serum Injection in the Experimental Articular Defect of Rabbit. Journal of the Korean Academy of Rehabilitation Medicine. 30(2):173-178.
14. Topol GA, Podesta LA, Reeves KD, et al. Chondrogenic Effect of Intra-articular Hypertonic-Dextrose (Prolotherapy) in Severe Knee Osteoarthritis. PM R. 2016;8(11):1072-1082. doi:10.1016/j.pmrj.2016.03.008
15. Güzel İ, Gül D, Akpancar S, Lyftogt J. Effectiveness of Perineural Injections Combined with Standard Postoperative Total Knee Arthroplasty Protocols in the Management of Chronic Postsurgical Pain After Total Knee Arthroplasty. Med Sci Monit. 2021;27:e928759-1-e928759-8. doi:10.12659/MSM.928759
16. Bertrand H, Kyriazis M, Reeves KD, Lyftogt J, Rabago D. Topical Mannitol Reduces Capsaicin-Induced Pain: Results of a Pilot-Level, Double-Blind, Randomized Controlled Trial. PM R. 2015;7(11):1111-1117. doi:10.1016/j.pmrj.2015.05.002
17. Maniquis-Smigel L, Dean Reeves K, Jeffrey Rosen H, et al. Short Term Analgesic Effects of 5% Dextrose Epidural Injections for Chronic Low Back Pain: A Randomized Controlled Trial. Anesth Pain Med. 2017;7(1):e42550. doi:10.5812/aapm.42550
18. Knotkova H, Pappagallo M, Szallasi A. Capsaicin (TRPV1 Agonist) therapy for pain relief: farewell or revival? Clin J Pain. 2008;24(2):142-154. doi:10.1097/AJP.0b013e318158ed9e
19. Sung CM, Hah YS, Kim JS, et al. Cytotoxic effects of ropivacaine, bupivacaine, and lidocaine on rotator cuff tenofibroblasts. Am J Sports Med. 2014;42(12):2888-2896. doi:10.1177/0363546514550991
20. Woo MS, Park J, Ok SH, et al. The proper concentrations of dextrose and lidocaine in regenerative injection therapy: in vitro study. Korean J Pain. 2021;34(1):19-26. doi:10.3344/kjp.2021.34.1.19
21. Padhiar N, Curtin M, Aweid O, et al. The effectiveness of PROLOTHERAPY for recalcitrant Medial TIBIAL Stress Syndrome: a prospective consecutive CASE series. J Foot Ankle Res. 2021;14(1):32. doi:10.1186/s13047-021-00453-z
22. Rabago D, Zgierska A, Fortney L, et al. Hypertonic dextrose injections (prolotherapy) for knee osteoarthritis: results of a single-arm uncontrolled study with 1-year follow-up. J Altern Complement Med. 2012;18(4):408-414. doi:10.1089/acm.2011.0030
23. Dumais R, Benoit C, Dumais A, et al. Effect of regenerative injection therapy on function and pain in patients with knee osteoarthritis: a randomized crossover study. Pain Med. 2012;13(8):990-999. doi:10.1111/j.1526-4637.2012.01422.x
24. Achilles tendinopathie – Richtlijn – Richtlijnendatabase. Published October 15, 2020. Accessed May 25, 2023. https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/achilles_tendinopathie/startpagina_-_achilles_tendinopathie.html
25. Conservatieve behandeling van artrose in heup of knie. Published online 2023.
26. Prognose achilles tendinopathie op de lange termijn – Richtlijn – Richtlijnendatabase. Accessed January 1, 2023. https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/achilles_tendinopathie/prognose_achilles_tendinopathie_op_de_lange_termijn.html
27. Coombes BK, Bisset L, Vicenzino B. Efficacy and safety of corticosteroid injections and other injections for management of tendinopathy: a systematic review of randomised controlled trials. Lancet. 2010;376(9754):1751-1767. doi:10.1016/S0140-6736(10)61160-9
28. Wang J, Liang J, Yao J, et al. Meta-analysis of clinical trials focusing on hypertonic dextrose prolotherapy (HDP) for knee osteoarthritis. Aging Clin Exp Res. 2022;34(4):715-724. doi:10.1007/s40520-021-01963-3
29. Cortez VS, Moraes WA, Taba JV, et al. Comparing dextrose prolotherapy with other substances in knee osteoarthritis pain relief: A systematic review. Clinics (Sao Paulo). 2022;77:100037. doi:10.1016/j.clinsp.2022.100037
30. Chen YW, Lin YN, Chen HC, Liou TH, Liao CD, Huang SW. Effectiveness, Compliance, and Safety of Dextrose Prolotherapy for Knee Osteoarthritis: A Meta-Analysis and Metaregression of Randomized Controlled Trials. Clin Rehabil. 2022;36(6):740-752. doi:10.1177/02692155221086213
31. Arias-Vázquez PI, Tovilla-Zárate CA, Castillo-Avila RG, et al. Hypertonic Dextrose Prolotherapy, an Alternative to Intra-Articular Injections With Hyaluronic Acid in the Treatment of Knee Osteoarthritis: Systematic Review and Meta-analysis. Am J Phys Med Rehabil. 2022;101(9):816-825. doi:10.1097/PHM.0000000000001918
32. Morath O, Kubosch EJ, Taeymans J, et al. The effect of sclerotherapy and prolotherapy on chronic painful Achilles tendinopathy-a systematic review including meta-analysis. Scand J Med Sci Sports. 2018;28(1):4-15. doi:10.1111/sms.12898
33. Liu WC, Chen CT, Lu CC, et al. Extracorporeal Shock Wave Therapy Shows Superiority Over Injections for Pain Relief and Grip Strength Recovery in Lateral Epicondylitis: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Arthroscopy. 2022;38(6):2018-2034.e12. doi:10.1016/j.arthro.2022.01.025
34. Arias-Vázquez PI, Castillo-Avila RG, Tovilla-Zárate CA, Quezada-González HR, Arcila-Novelo R, Loeza-Magaña P. Efficacy of prolotherapy in pain control and function improvement in individuals with lateral epicondylitis: A Systematic Review and Meta-analysis. ARP Rheumatol. 2022;1(2):152-167.
35. Chutumstid T, Susantitaphong P, Koonalinthip N. Effectiveness of dextrose prolotherapy for the treatment of chronic plantar fasciitis: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. PM R. Published online March 25, 2022. doi:10.1002/pmrj.12807
36. Goh SL, Jaafar Z, Gan YN, et al. Efficacy of prolotherapy in comparison to other therapies for chronic soft tissue injuries: A systematic review and network meta-analysis. PLoS One. 2021;16(5):e0252204. doi:10.1371/journal.pone.0252204
37. Bae G, Kim S, Lee S, Lee WY, Lim Y. Prolotherapy for the patients with chronic musculoskeletal pain: systematic review and meta-analysis. Anesth Pain Med (Seoul). 2021;16(1):81-95. doi:10.17085/apm.20078
38. Dagenais S, Yelland MJ, Del Mar C, Schoene ML. Prolotherapy injections for chronic low-back pain. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(2):CD004059. doi:10.1002/14651858.CD004059.pub3
39. Sit RWS, Reeves KD, Zhong CC, et al. Efficacy of hypertonic dextrose injection (prolotherapy) in temporomandibular joint dysfunction: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2021;11(1):14638. doi:10.1038/s41598-021-94119-2
40. Nagori SA, Jose A, Gopalakrishnan V, Roy ID, Chattopadhyay PK, Roychoudhury A. The efficacy of dextrose prolotherapy over placebo for temporomandibular joint hypermobility: A systematic review and meta-analysis. J Oral Rehabil. 2018;45(12):998-1006. doi:10.1111/joor.12698Arias-Vázquez PI, Tovilla-Zárate CA, González-Graniel K, et al. Efficacy of hypertonic dextrose infiltrations for pain control in rotator cuff tendinopathy: systematic review and meta-analysis. Acta Reumatol Port. 2021;46(2):156-170.

Patienten informatie